■肾血管疾病及高血压诊疗进展

　　肾交感神经射频消融术在顽固性高血压治疗中的价值

　　2009年，由澳大利亚莫纳什大学克鲁姆(H.Krum)教授带领的研究团队发布了SYMPLICITY HTN-1的初期研究结果，这项开创性的队列研究首次通过临床试验的方式肯定了肾交感神经射频消融术对顽固性高血压患者的降压疗效。

　　由此，肾交感神经射频消融术引起了人们极大的关注，并被作为顽固性高血压治疗的希望，而一度成为降压药物治疗无效的顽固性高血压患者的重要治疗策略。然而，该疗法的长期有效性及安全性并未获得足够的证据证实。

　　肾交感神经射频消融有效?

　　H.Krum教授带领的多国研究团队在SYMPLICITY HTN-1原有1年随访期的基础上进一步延长随访观察，并于2014年2月在《柳叶刀》(Lancet)杂志上发布了SYMPLICITY HTN-1的后续研究结果。

　　在这项终长达3年的多中心队列研究中，共纳入153例严重的顽固性高血压患者(诊室收缩压≥160mmHg，同时服用三种及以上降压药)且估算的肾小球滤过率(eGFR)≥45ml/(min?1.73m2)，所有患者均接受肾交感神经射频消融术，经过长达36个月的随访，血压下降幅度超过10mmHg的患者比例由术后第1个月时的69%逐步上升至术后第36个月时的93%(图1);患者诊室收缩压(SBP)及舒张压(DBP)均显著下降[ΔSBP：-32.0mmHg，95%可信区间(CI)-35.7~-28.2;ΔDBP：-14.4mmHg，95%CI-16.9~-11.9];在随访过程中，未观察到与肾交感神经射频消融术相关的严重不良事件。

　　SYMPLICITY HTN-1的后续研究提示，肾交感神经射频消融术可持续降低顽固性高血压患者的诊室血压，且安全性良好。

　　尽管SYMPLICITY HTN-1的终研究结果令人鼓舞，但该队列研究缺少对患者动态血压的评价且样本量偏小，加之试验设计上未设对照、未采用盲法，SYMPLICITY HTN-1结果的可靠性备受质疑。

　　肾交感神经射频消融无效?

　　仅仅两个月之后，2014年4月，来自美国哈佛大学医学院的巴特(DL.Bhatt)带领的研究团队于《新英格兰医学杂志》(N Engl JMed)上发表了首个关于肾交感神经射频消融术治疗顽固性高血压的单盲、随机、假手术对照试验(SYMPLICITY HTN-3研究)的研究结果。

　　该研究共计纳入了535例严重的顽固性高血压患者(诊室收缩压≥160mmHg，同时服用三种及以上降压药)，随机分入肾交感神经射频消融术组及假手术对照(肾动脉造影术)组。经过6个月的随访，两组患者的血压较基线均有显著下降(P<0.001)。然而将肾交感神经射频消融术组与假手术对照组相比较，无论是诊室收缩压平均下降幅度(-2.39mmHg，95%CI-6.89～-2.12，P=0.26)，还是24小时动态收缩压平均下降幅度(-1.96mmHg，95%CI-4.97～-1.06，P=0.98)，两组间均无显著差异(图2)。

　　SYMPLICITY HTN-3研究提示，与假手术对照相比，肾交感神经射频消融术并不能显著降低顽固性高血压患者的收缩压。

　　这一结论与之前SYMPLICITYHTN-1研究中观察到的肾交感神经射频消融术具有的显著而持久的降压作用形成了鲜明的对比。

　　由于SYMPLICITY HTN-3研究首次采用了盲法及假手术对照，该项研究对肾交感神经射频消融术在顽固性高血压患者中的疗效提出了有力的质疑。然而也有学者提出，SYMPLICITYHTN-3的阴性结论也可能是由于试验组中射频消融不完全或者是无效的射频消融所导致的。

　　肾交感神经射频消融是否有效的争议仍在继续

　　由于目前还缺乏评价肾脏去交感神经化的可靠标志物，因此肾交感神经射频消融术后尚无法准确判断手术是否完全阻断了肾交感神经。此外，肾交感神经射频消融术是否存在一类佳获益人群仍值得进一步探讨。

　　SYMPLICITY HTN-3研究使我们重新认识了顽固性高血压治疗中的肾交感神经射频消融术，然而，关于肾交感神经射频消融术降压疗效的争论不应该就此终止。肾动脉支架置入术与动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(ARAS)

　　既往的随机对照试验已证实，肾脏血管重建治疗并不能为ARAS患者在血压及肾功能方面带来获益。然而，并没有研究直接证实肾脏血管重建治疗对ARAS患者远期心血管及肾脏不良事件发生率的影响。

　　2014年1月，来自美国托莱多大学的库珀(CJ.Cooper)及其研究团队在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)上发布了CORAL研究(Cardiovas cular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions Study)，这也是截至目前有关肾动脉支架置入术治疗ARAS的大规模的多中心、随机对照试验。

　　该研究共纳入了947例重度ARAS伴高血压或慢性肾脏病的患者[肾动脉重度狭窄定义为：肾动脉直径减小80%～100%，或直径减小60%～80%伴狭窄处收缩相压力梯度≥20mmHg;高血压定义为：收缩压≥155mmHg且同时服用至少两种降压药;慢性肾功能不全定义为：eGFR≤60ml/(min?1.73m2)]，随机分配至支架置入联合药物治疗组或单纯药物治疗组，两组均接受抗血小板治疗，并严格按照美国第7版高血压防治指南(JNC-7)及美国国家胆固醇教育计划(NCEP)的标准控制血压、血糖及血脂水平。主要研究终点为心血管或肾脏复合终点事件，包括心血管或肾脏相关死亡、卒中、心梗、因充血性心力衰竭住院、肾功能恶化及需要永久性肾脏替代治疗。

　　结果为，经过平均43个月的随访，两组间主要研究终点发生率无显著差异[35.1%(试验组)对35.8%(对照组)，风险比(HR)=0.94，95%CI0.76～1.17;P=0.58];主要研究终点中各个独立临床事件的发生率及全因死亡率亦无显著差异;亚组分析显示，在按性别、种族(黑人，非黑人)、是否合并糖尿病、是否存在肾脏全面缺血(双侧肾动脉直径狭窄程度均超过60%，或孤立肾的肾动脉狭窄程度超过60%)划分的四个主要亚组中，主要终点发生率在试验组与对照组之间同样无显著差异。CORAL研究提示，在严格药物治疗的基础上，肾动脉支架置入术并不能在预防心血管及肾脏不良事件上为ARAS患者带来获益。

　　CORAL研究的阴性结论与之前的ASTRAL及STAR研究一致，但与ASTRAL及STAR研究中纳入标准要求肾动脉狭窄程度≥40%相比，CORAL研究的纳入标准更为严格，其纳入患者肾动脉狭窄程度≥60%，平均狭窄程度为73%。值得注意的是，CORAL研究的亚组分析发现，肾动脉支架置入术的疗效在肾动脉狭窄程度≥80%的亚组与狭窄程度<80%的亚组间无显著差异(P=0.66)。

　　尽管肾动脉支架置入术的疗效令人失望，但CORAL研究的结果从一个侧面提示，严格的药物治疗本身即能为ARAS患者带来同样的获益，而药物治疗可能仍是目前此类患者主要的治疗手段。关于肾动脉支架置入术在ARAS患者治疗中的地位，需要明确肾动脉支架置入术的佳适宜人群，而这无疑是未来临床试验所面临的挑战。